Cet article a été publié dans Transcriptases n°142.

 

Les points clés

L’étude de Mikaeloff et coll. ne retrouve pas d’association significative entre le vaccin contre le VHB et la survenue d’un premier épisode démyélinisant aigu chez l’enfant en France.

Parmi les multiples analyses de sous-groupes, une association significative a été retrouvée entre la réalisation d’une vaccination anti-hépatite B datant de plus de 3 ans et la survenue d’une sclérose en plaques chez des enfants «observants» au calendrier vaccinal. Cette association a été considérée comme probablement fortuite par plusieurs réunions d’experts.

On dispose d’un vaccin contre le virus de l’hépatite B depuis 1982. La vaccination contre le VHB s’inscrit dans le cadre d’une politique mondiale de lutte contre un virus, dont l’homme est le seul réservoir. Elle vise à réduire le nombre de porteurs de l’antigène HBs et à éviter la survenue de complications dont l’hépatite fulminante, la cirrhose mais aussi, pour ce virus particulièrement oncogène, le cancer du foie (CHC) et ce, même en l’absence de cirrhose1.

L’utilisation du vaccin dans le monde depuis 1982 fait état d’une bonne tolérance. L’efficacité du vaccin pour prévenir le développement d’une infection aiguë ou chronique est estimée à 95% chez l’enfant.

L’incidence de l’hépatite B a nettement diminué dans les pays ayant une couverture vaccinale élevée comme aux Etats-Unis et en Italie. Dans ce dernier pays, elle est passée de 5,4 cas pour 100000 en 1990 à 2 pour 100000 en 20002. Cette baisse de l’incidence est liée en partie à l’adoption de mesures de prévention de la transmission sexuelle du VIH qui a ainsi bénéficié à la lutte contre ce virus VHB transmissible aussi par voie sanguine et sexuelle, dans les années 1990, puis à l’instauration large de la vaccination en 1991.

Doutes

Dans les années 1990 en France, alors qu’une large campagne de vaccination contre le VHB en milieu scolaire avait été lancée, des doutes ont commencé à émerger sur un lien potentiel entre le vaccin et la survenue d’épisodes aigus démyélinisants (EAD) inflammatoires du système nerveux central (sclérose en plaques (SEP), encéphalomyélite aiguë disséminée, myélites multiples, polyradiculonévrites). Ce questionnement a motivé en France, à l’initiative de Bernard Kouchner, alors ministre de la santé, et dans une application extensive du principe de précaution, l’arrêt de la campagne vaccinale dans les collèges en 1998 avec, cependant, le maintien des recommandations de vaccination des nourrissons et des adolescents.

Des études ont été mises en place, ainsi qu’une enquête nationale de pharmacovigilance, pour mieux renseigner ce risque. Il s’en est suivi une chute de la couverture vaccinale en France chez les adolescents et un maintien de la couverture vaccinale à un niveau faible chez les nourrissons (<30%)3,4. Les résultats d’une enquête menée en classe de 3e en 2003-2004 montrent que la couverture vaccinale a nettement diminué par rapport à celle estimée lors de la même enquête menée en 2000-2001 (générations d’enfants qui avaient bénéficié des campagnes de vaccination en classe de 6e) : la couverture est en effet passée de 62,4% pour 3 ou 4 doses valides à 42,4% en 2003-20045.

De nombreuses études

La grande majorité des études (treize en tout) qui ont été effectuées depuis chez l’adulte et chez l’enfant sur le lien entre vaccination contre le VHB et atteintes démyélinisantes n’ont pas mis en évidence d’associations6, 7,8,9,10,11,12,13,14,15, à l’exception d’une étude anglaise cas témoin effectuée chez l’adulte16. Cette dernière étude a été examinée par la Commission nationale de pharmacovigilance qui a conclu que les données disponibles ne permettaient pas de conclure à un tel lien, notamment du fait de biais de sélection et de classement potentiels, de l’absence d’ajustement sur certains facteurs de risque de SEP et d’une faible stabilité statistique17.

Le résultat de plus de dix ans de pharmacovigilance n’est pas en faveur d’un rôle de la vaccination contre le VHB dans la survenue d’affections démyélinisantes18. Une analyse bénéfice risque avait tranché en faveur de la vaccination dès 200219. En septembre 2003, s’est tenue sous l’égide de l’Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé (Anaes) une réunion de consensus qui a recommandé la vaccination systématique des nourrissons et des sujets à risques, un rattrapage des enfants et des adolescents, ainsi que des personnes à risque20. Ces recommandations ont été confirmées par une audition publique d’experts (Afssaps-Anaes-Inserm) en novembre 2004, et par plusieurs avis du comité technique des vaccinations et du Haut Conseil de la santé publique21,22,23,24,25,26,27.

Pourtant, aujourd’hui en France, les médecins continuent à émettre des doutes28 quant à un risque de sclérose en plaques favorisé par la vaccination anti-VHB, s’estimant mal informés et jugeant que la position des administration sanitaires n’est pas suffisamment claire.

Une grande enquête cas témoin

La présente étude cas témoin visait à évaluer le lien entre la vaccination contre le VHB et le risque de survenue d’un premier épisode aigu démyélinisant (EAD) du système nerveux central chez l’enfant. Les cas ont été sélectionnés dans la cohorte française Kidsep d’enfants atteints d’EAD. Ils étaient tous âgés de moins de 16 ans, nés en France, inclus entre 1994 et 2003 et avaient présenté au moins un EAD (ce qui incluait les enfants atteints de SEP). Pour chaque cas, jusqu’à 12 témoins ont été sélectionnés de manière aléatoire et appariés à chaque cas selon l’âge, le sexe et le lieu de résidence. L’exposition était la vaccination contre le VHB avant la date de référence (date du premier accès d’EAD du cas) et était recueillie à l’aide de photocopies du carnet de santé. L’analyse disposait d’une puissance suffisante pour mettre en évidence un Odds Ratio (OR) de 1,5. L’analyse de l’association entre la vaccination contre le VHB (quels que soient son ancienneté, le nombre de dose reçues ou la spécialité vaccinale utilisée) et la survenue d’un EAD a été effectuée par régression logistique conditionnelle et ajustée sur l’histoire familiale de SEP ou autre maladie auto-immune, la catégorie socioprofessionnelle du chef de famille et le tabagisme passif.

Des analyses secondaires ont été menées en catégorisant la variable d’exposition selon les périodes d’injection, le nombre de doses administrées et la spécialité vaccinale utilisée. Des analyses restreintes à des sous-groupes ont également été réalisées (cas sans antécédents familiaux de SEP ou autre maladie auto-immune, enfants âgés de plus de 3 ans, de plus de 10 ans, enfants ayant «bien respecté les recommandations vaccinales» dits «observant », etc.).

Au total, 349 cas ont été inclus sur 403 éligibles dont 151 présentaient une SEP confirmée et 198 un EAD unique. Ils ont été appariés à un nombre médian de 9 témoins, soit 2941 témoins sur 4172 éligibles. On relève dans les caractéristiques des sujets une catégorie socioprofessionnelle du chef de famille plus basse chez les cas et un pourcentage de patients avec antécédents familiaux de SEP plus fréquent chez les cas.

Un Odds Ratio non significatif

Le résultat de l’analyse principale rapporte un Odds Ratio ajusté (ORa) de présenter un EAD quand on a été vacciné non significativement différent de 1 (ORa=0,81 [0,62-1,05]).

Cet OR reste non significatif quand on considère la période de la vaccination (ORa=0,74 [0,54-1,02] pour une vaccination datant de moins de 3 ans et ORa=0,93 [0,65-1,31] quand elle date de plus de 3 ans), le nombre de doses de vaccin contre le VHB reçues ou la spécialité vaccinale utilisée.

Il n’est pas non plus mis en évidence d’association entre la vaccination et la survenue d’un premier épisode d’EAD dans les analyses restreintes aux cas sans antécédents familiaux de SEP ou de maladies auto-immunes ; aux cas où la catégorie socioprofessionnelle du chef de famille est peu élevée ; aux cas âgés de plus de 3 ans ; à ceux âgés de plus de 10 ans ; à ceux appartenant à l’un ou l’autre groupe de sévérité de la SEP ; et après exclusion des témoins appartenant à un même foyer.

Analyse des observants

Une dernière analyse restreinte aux sujets considérés comme «observants» à la vaccination a été effectuée. L’observance était définie comme avoir été vacciné par le BCG et avoir reçu au moins une dose du vaccin contre les Rougeole-Oreillon-Rubéole et avoir reçu au moins quatre doses du vaccin contre les Diphtérie-Tétanos-Poliomyélite au cours des deux premières années de vie. La proportion de patients «observants» ne différait pas entre les cas et les témoins (48% vs 55%). Cette analyse restreinte ne changeait pas le résultat observé jusqu’ici (ORa=1,03 [0,70-1,51]).

Cependant, au sein de cette analyse restreinte aux sujets «observants», les auteurs ont effectué des analyses multiples en faisant varier la définition de l’exposition ou des cas. Or, en introduisant dans le modèle une variable d’exposition à plusieurs classes prenant en compte la période de vaccination, les auteurs ont mis en évidence pour les enfants vaccinés contre le VHB depuis plus de 3 ans un ORa significatif de 1,50 [0,93-2,43]. Quand la variable d’exposition était décomposée en plus de classes (période d’exposition et spécialité vaccinale utilisée), il était observé pour les enfants vaccinés contre le VHB depuis plus de 3 ans par le vaccin EngerixB® un ORa de 1,74 [1,03-2,95]. Quand les auteurs effectuaient les mêmes analyses sur un échantillon restreint aux cas atteints de SEP confirmés et à leurs témoins, il était observé pour les enfants vaccinés contre le VHB depuis plus de 3 ans un ORa=2,12 [1,00-4,48] et dans le modèle tenant compte de la spécialité vaccinale, un ORa=2,77 [1,23-6,24] pour les enfants vaccinés contre le VHB depuis plus de 3 ans par le vaccin EngerixB®. Les autres Odds Ratio de ces modèles étaient tous non significatifs (vaccination depuis moins de 3 ans, vaccination par la spécialité GenhevacB®, vaccination par EngerixB® depuis moins de 3 ans, etc.).

Pas d’association entre vaccination et EAD

Le résultat principal de cette étude rapporte une absence d’association entre la vaccination contre le VHB et la survenue d’un premier EAD chez l’enfant en France. Ce résultat est renforcé par les qualités de l’étude qui présente une puissance satisfaisante, qui a un recrutement large des cas basé sur un diagnostic fiable, ayant recruté les témoins en population générale française (bonne validité externe) et qui est basée sur un recueilfiable de l’exposition (carnet de santé).

Pour autant, les quelques résultats statistiquement significatifs présentés dans un deuxième temps par les auteurs et reposant sur des analyses restreintes doivent être interprétés avec prudence. Les multiples analyses de sous-groupe peuvent être à l’origine d’un biais de sélection en créant artificiellement des groupes de comparaison risquant de ne plus être comparables sur un certain nombre de caractéristiques individuelles non contrôlées par l’analyse.

Par exemple quand les auteurs mènent une analyse restreinte aux sujets «observants» et aux cas atteints de SEP confirmée, ils ne travaillent plus que sur 72 cas et 347 témoins. Outre ce risque de biais de sélection et cette perte de puissance, ces analyses de sous-groupes multiples, ainsi que les analyses secondaires faisant varier la définition de l’exposition sont largement critiquables car elles font augmenter le risque alpha de conclure, par le fait du hasard, à une association significative alors que cette dernière n’existe pas. Cette limite est d’ailleurs soulignée par les auteurs dans la discussion. Le choix de travailler sur les enfants «observants» est argumenté par les auteurs comme une méthode utilisée pour contrôler un hypothétique biais de sélection des témoins ayant accepté de participer, les cas et les témoins «observants» étant plus susceptibles, d’après eux, d’avoir un comportement de participation comparable. On peut cependant s’interroger sur la comparabilité de ces cas et témoins sélectionnés de manière arbitraire et non plus aléatoire et sur la légitimité d’exclure des cas et des témoins vaccinés contre le VHB mais ayant complété de manière imparfaite le reste du calendrier vaccinal.

Le résultat principal de cette étude est concordant avec les résultats de la littérature qui ne permettent pas de conclure à un risque augmenté de maladies démyélinisantes suite à une vaccination contre le VHB. Le résultat significatif mis en évidence dans les analyses de sous-groupes n’est pas cohérent avec la seule étude (Hernan et al.) concluant à un lien, cette dernière réalisée chez l’adulte définissant l’exposition comme une vaccination réalisée depuis moins de 3 ans, alors que dans la présente étude ce sont les enfants vaccinés depuis plus de 3 ans qui seraient à risque.

La position des experts

Cet article a été évalué par différentes commissions d’experts (la commission nationale de pharmacovigilance29, le Haut Conseil de la santé publique30, l’Académie de médecine31 et le Comité de la sécurité vaccinale de l’OMS). Ils soulignent tous que le résultat à retenir est que la vaccination contre le virus de l’hépatite B ne semble pas augmenter le risque de premier EAD chez l’enfant en France. Ils jugent également que le résultat de l’analyse par sous-groupes doit être interprété avec prudence et est probablement un résultat fortuit.

Le calendrier vaccinal 2009 continue de recommander la vaccination contre le VHB32. L’OMS vient de rappeler l’innocuité du vaccin et l’importance de vacciner tous les enfants dans le monde dès la naissance33.

Le rôle des médias

On pouvait citer Libération daté du 26 septembre 2008 où un article d’Eric Favereau titrait «Vaccination contre l’hépatite B : risque non nul chez l’enfant». Cet article écrit avant la publication de l’article dans la revue Neurology interprétait les résultats comme tel : «Une étude réalisée par l’équipe du professeur Marc Tardieu (hôpital Kremlin-Bicêtre) indique que la vaccination contre le VHB chez l’enfant pourrait être associée à un risque accru de développer une sclérose en plaques (SEP).»

Reste à savoir l’impact de ce type d’études et de leur traduction dans la presse grand public sur les médecins généralistes, déjà méfiants, et sur la population générale qui semblait commencer à dépasser cette polémique34. Dans son édition du 30 septembre 2008, Le Quotidien du médecin tenait un discours autre, titrant «Vaccin contre l’hépatite B. Les recommandations sont maintenues» et rappelant la dimension de santé publique de l’hépatite B. L’article évoquait la notion d’un possible risque dans un sous-groupe et renvoyait aux avis d’experts à venir.

Une singularité française

Aujourd’hui, nous disposons de plusieurs études bien menées ayant étudié l’association entre les affections démyélinisantes du système nerveux central dont la sclérose en plaques et la vaccination contre le VHB. La quasi intégralité d’entre elles ne met pas en évidence de telle association. Le recul procuré par l’utilisation de plus de 1 milliard de doses dans le monde aurait probablement permis de détecter ce risque s’il existait. La polémique a été et reste aujourd’hui une singularité française. Les positions prises par de nombreuses instances devraient permettre, aujourd’hui, de rassurer les prescripteurs qui continuent à émettre des doutes sous réserve que soit travaillé un accès plus large à l’information scientifique. Ces derniers devraient proposer de manière plus systématique le vaccin contre le VHB aux enfants et aux personnes à risque les consultant et ce, dans une finalité de santé publique aujourd’hui unanimement validée par les experts.

La mise sur le marché du vaccin heptavalent comprenant, entre autres, l’hépatite B et l’élargissement du rattrapage vaccinal aux adolescents jusqu’à l’âge de 15 ans avec la possibilité d’un schéma vaccinal simplifié devraient favoriser l’applicabilité de ces recommandations.

Référence

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