La fragilité, vue d'ensemble clinique et physiopathologique 

Ce concept relativement récent dans le domaine de la gériatrie (le nombre de publications concernant la fragilité n'ayant commencé à vraiment augmenter que depuis le début des années 1990) a fait couler beaucoup d'encre (et continue, mais dans une moindre mesure, de le faire aujourd'hui) quant à savoir ce qu'il représente, et comment évaluer la fragilité en pratique clinique. Il y a cependant désormais un consensus pour dire que la fragilité est définie par un ensemble de symptômes, qui ne sont pas indépendants. De plus, il faut une certaine masse critique de ces symptômes pour voir apparaître une manifestation clinique de la fragilité.

Ces symptômes ne sont pas spécifiques au «syndrome de fragilité»1, et c'est d'ailleurs la raison pour laquelle il est difficile de repérer facilement un sujet fragile. Parmi les symptômes les plus fréquemment rencontrés chez les sujets fragiles, on retrouve une perte de masse musculaire, une fragilité osseuse (en raison d'une diminution de la densité minérale osseuse), une instabilité de la pression artérielle, une susceptibilité aux infections, une diminution du réseau social, des capacités physiques diminuées, une diminution des fonctions cognitives, et la présence de symptômes dépressifs. 

Deux critères d'évaluation

Il n'existe aujourd'hui pas de «gold standard» pour définir un sujet fragile, c'est-à-dire pour pouvoir dire si un sujet est fragile ou pas. Alors que jusqu'en 2003-2004 environ, il existait de nombreux critères pour évaluer la fragilité2, on peut remarquer qu'il ne « reste » plus que deux critères majoritairement utilisés et publiés en recherche gériatrique : le critère de Rockwood3 et celui de Fried4.

Le critère de Rockwood consiste à compter le nombre de déficits qu'une personne présente (parmi un ensemble de 20 à 70 déficits - ce nombre dépend des publications -  proposés par questionnaire). L'idée sous-jacente est que plus une personne présente de déficits, plus elle a de risques d'être fragile.

Le critère de Fried consiste à évaluer 5 composantes ; si un sujet présente au moins 3 parmi ces 5 composantes, il est alors considéré comme fragile. Les 5 composantes sont les suivantes : la perte de poids non intentionnelle (recueillie par auto-questionnaire), l'épuisement subjectif (recueilli par auto-questionnaire), la faible activité physique (recueillie par auto-questionnaire), la lenteur (temps en secondes pour effectuer une marche sur une certaine distance variant de 4 à 10 mètres selon les protocoles), et la faiblesse (évaluée par la force dans le poignet à l'aide d'un dynamomètre). 

Les biomarqueurs que l'on a retrouvés chez les sujets fragiles sont une augmentation des marqueurs pro-inflammatoires tels que la cytokine-interleukine 6 (IL-6) et la protéine C-reactive (CRP), une augmentation des marqueurs de coagulation (D-dimer, facteur VIII), une diminution des niveaux d'hémoglobine et des marqueurs hormonaux tels que l'IGF-1 et la DHEA-S. Il faut cependant bien noter que ce sont des tendances retrouvées chez des sujets fragiles en comparant à des sujets non fragiles, mais de là à dire que ce sont des facteurs qui causeraient l'apparition de signes de fragilité, il y a un pas qu'il ne faut pas franchir...

«Use it or lose it»

Par ailleurs, il est très intéressant de noter que le style de vie est aussi impliqué dans le concept de fragilité. Tout d'abord, la sarcopénie (perte de masse musculaire) est un composant majeur de la fragilité5. Or, la consommation alimentaire et l'activité physique sont de grands contributeurs de la sarcopénie6. De plus, un principe fondamental dans le processus du vieillissement est celui du «Use it or lose it»7, et s'applique aussi dans le processus conduisant à la fragilité8. Ce principe est simple : pourquoi un système biologique s'évertuerait-il à consommer de l'énergie pour maintenir en état de marche un de ses composants qui ne sert plus ?... Par conséquent, en suivant ce principe, une faible activité physique et/ou cognitive pourrait accélérer le processus conduisant à la fragilité. Enfin, certaines composantes sociales telles que les facteurs socio-économiques et certains facteurs de support social (contact avec les proches ou non, entre-aide, etc.) sont associées à la fragilité9.

L'une des raisons pour lesquelles il est important de détecter de façon précoce l'apparition de signes de fragilité concerne son caractère prédictif d'événements de santé tels que l'hypertension, les maladies cardiovasculaires, la chutes, l'hospitalisation, et le décès10. Cependant, si ces signes sont détectés suffisamment tôt (signes de pré-fragilité par exemple), il serait possible de retarder l'atteinte du seuil critique de fragilité11

Fragilité et vieillissement

Dès 1954, Perlman décrivait un «aging syndrome» en utilisant des termes qui, aujourd'hui, font référence à la fragilité12. Il existe de nombreuses caractéristiques communes entre le processus de vieillissement, et celui conduisant à la fragilité. Tout d'abord, les sujets fragiles sont en moyenne plus âgés que les sujets non fragiles. Ensuite, dans les deux processus, on observe une diminution des réserves physiologiques et fonctionnelles ainsi qu'une diminution des fonctions de chaque organe. Enfin, dans les deux processus, on observe une perte de complexité des systèmes qui les rend plus vulnérables aux perturbations extérieures inattendues par l'organisme13.

La fragilité peut être vue comme un stade le long d'un axe des performances (Figure ci-dessus) atteint plus ou moins rapidement avec l'âge, en fonction de sa propre dynamique de vieillissement14. Cependant, fragilité et vieillissement ne sont pas totalement synonymes, dans la mesure où l'on retrouve des personnes âgées non fragiles, et des personnes jeunes et fragiles. 

Rôle de l'inflammation dans le processus de vieillissement

En 1993, Ershler a décrit l'IL-6 comme la cytokine des gérontologues15. L'inflammation chronique (dont l'IL-6 est un des marqueurs biologiques) est en effet un phénomène largement rencontré dans de nombreuses pathologies associées à l'âge, telles que l'athérosclérose, l'arthrite, certains cancers, le diabète, l'ostéoporose, certaines démences, les maladies cardiovasculaires, et le syndrome métabolique16.

L' «inflammaging»17 est d'ailleurs une des hypothèses du mécanisme de vieillissement : avec l'âge chronologique, il existe une augmentation de la production des espèces réactives oxygénées (ERO) ainsi qu'une diminution du système de défense anti-oxydatif, qui vont conduire à une augmentation de l'état inflammatoire systémique (au niveau du système dans son ensemble), puis au vieillissement pathologique et physiologique (Figure ci-dessus). La fragilité pourrait d'ailleurs être l'une des conséquences de ce processus inflammatoire chronique18 19.

Les sujets infectés par le VIH, des sujets plus fragiles ?...

Il faut tout d'abord noter un certain nombre de caractéristiques communes entre le processus de vieillissement chez les personnes non infectées par le VIH et l'infection VIH chez des personnes plus jeunes, voire beaucoup plus jeunes.

Tout d'abord au niveau biologique, dans les deux cas on retrouve un disfonctionnement du système immunitaire, une involution du thymus, une augmentation des marqueurs de sénescence ainsi qu'une longueur de télomère diminuée chez certaines cellules du système immunitaire (phénomène d'immunosénescence20), et une augmentation des marqueurs pro-inflammatoires (IL-6, TNF-α, IL-1β, protéine C-Reactive) et de coagulation (D-dimer et facteur VIII)21 22.

Au niveau clinique, on retrouve dans les deux cas une diminution de la densité minérale osseuse (bien que les traitements par HAART y jouent très certainement un rôle), une détérioration des fonctions cognitives, la présence de sarcopénie, et l'on observe des maladies associées à l'âge chez de jeunes personnes infectées par le VIH. 

Un processus accéléré 

En partant de l'hypothèse de l'inflammaging comme phénomène important dans le processus du vieillissement, on peut se poser la question de savoir si les infections virales chroniques en générale (VIH ou autres) ne peuvent pas accélérer un processus déjà en marche avec la seule présence du temps qui passe...

En effet, les infections virales chroniques telles que le cytomégalovirus (CMV) ou le VIH entraîne une activation chronique du système immunitaire, qui accélère le processus d'immunosénescence, pour conduire à une augmentation des marqueurs inflammatoires, alimentant le cercle non vertueux de l'activation immunitaire chronique23 (Figure ci-dessus). A titre illustratif, Schmaltz et coll. ont observé en 2005 une association entre la présence d'infection chronique à CMV et la présence de signes de fragilité (sans pour autant établir un lien causal entre les deux)24.

Apparition précoce de signes de fragilité

Dans deux récents papiers, R Effros et V Appay ont émis l'hypothèse selon laquelle l'infection VIH pouvait conduire à l'apparition précoce de signes de fragilité25 26. Deux précédentes études ont par ailleurs montré un lien entre la durée d'infection VIH ou le taux de CD4 et la présence de signes de fragilité, indépendamment de l'âge des sujets27 28, et une étude en cours montre que des signes de fragilité présents à la mise sous HAART sont un facteur prédictif de Sida ou de décès après HAART, indépendamment des facteurs de risque connus tels que l'âge, le taux de CD4, ou la charge virale 29.

Par ailleurs, la diminution du réseau social et la présence de symptômes dépressifs observés chez les personnes infectées par le VIH pourraient conduire à une diminution de l'activité physique et/ou cognitive, et par conséquent, à l'apparition précoce de signes de fragilité.

Enfin, les traitement par HAART pourraient jouer un rôle dans l'apparition de signes de fragilité dans la mesure où il a été montré par l'équipe de J Capeau que certaines molécules antirétrovirales entraînent dans les adipocytes une augmentation des ERO ainsi qu'une augmentation de marqueurs pro-inflammatoires30.

Des tests rapides

En pratique, l'évaluation de la fragilité selon la définition de Fried ne demande pas plus de 20 minutes, et peut être effectuée par n'importe quel membre du personnel médical. Les tests fonctionnels sont simples à effectuer (temps de marche et force dans le poignet), et les questionnaires pour évaluer la perte de poids non intentionnelle, l'épuisement subjectif, ainsi que la faible activité physique sont courts (respectivement 1, 2, et 7 questions). 

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